北京市食品藥品監督管理局關于征求第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則等5個產品技術審評規范意見的通知

各有關單位：

為了進一步規范和明確北京市醫療器械產品注冊申報和技術審查要求，根據北京市生產企業現狀和產品注冊工作的實際情況，我局組織修訂了北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則、睡眠呼吸監測產品技術審評規范、醫用X射線診斷設備產品技術審評規范等5個技術審評規范，現征求各有關單位的意見。請各有關單位于2016年1月29日前將修改意見或建議反饋至我局醫療器械注冊和監管處。

聯系人：左霖，聯系電話：83979600，傳真：83560730。

電子郵件：qixiechu@bjda.gov.cn（郵件名稱請注明：×××產品技術審評規范反饋意見）

通信地址：北京市西城區棗林前街70號中環廣場A座1302房間，郵編100053。

特此通知。

 

附件：1.北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則（2016年版征求意見稿）

   2.睡眠呼吸監測產品技術審評規范（2016年版征求意見稿）

   3.醫用X射線診斷設備產品技術審評規范（2016年版征求意見稿）

   4.醫用供氧器產品技術審評規范（2016年版征求意見稿）

   5.醫用中心吸引系統、醫用中心供氧系統產品技術審評規范（2016年版征求意見稿）

  

              北京市食品藥品監督管理局

                2016年1月11日

北京市食品藥品監督管理局關于C－反應蛋白測定試劑（盒）等5個產品技術審評規范意見的通知

各有關單位：

為了進一步規范和明確北京市醫療器械產品注冊申報和技術審查要求，根據北京市生產企業現狀和產品注冊工作的實際情況，我局組織制定了C－反應蛋白測定試劑（盒）技術審評規范、膠體金免疫層析分析儀技術審評規范、膠體金免疫層析試紙技術審評規范等5個技術審評規范，現征求各有關單位的意見。請各有關單位于2016年1月29日前將修改意見或建議反饋至我局醫療器械注冊和監管處。

聯系人：左霖，聯系電話：83979600，傳真：83560730

電子郵件：qixiechu@bjda.gov.cn（郵件名稱請注明：×××產品技術審評規范反饋意見）

通信地址：北京市西城區棗林前街70號中環廣場A座1302房間，郵編100053。

 

附件：1.C－反應蛋白測定試劑（盒）技術審評規范（征求意見稿）

   2.膠體金免疫層析分析儀技術審評規范（征求意見稿）

   3.膠體金免疫層析試紙技術審評規范（征求意見稿）

   4.輸液泵產品技術審評規范（征求意見稿）

   5.同型半胱氨酸測定試劑（盒）技術審評規范（征求意見稿）

  

              北京市食品藥品監督管理局

                2016年1月11日

北京市食品藥品監督管理局關于征求心梗三項檢測試劑盒等5個產品技術審評規范意見的通知

 

各有關單位：

為了進一步規范和明確北京市醫療器械產品注冊申報和技術審查要求，根據北京市生產企業現狀和產品注冊工作的實際情況，我局組織制定了心梗三項檢測試劑盒、醫用手套產品技術審評規范、載脂蛋白A1測定試劑（盒）技術審評規范等5個技術審評規范，現征求各有關單位的意見。請各有關單位于2016年1月29日前將修改意見或建議反饋至我局醫療器械注冊和監管處。

聯系人：左霖，聯系電話：83979600，傳真：83560730。

電子郵件：qixiechu@bjda.gov.cn（郵件名稱請注明：×××產品技術審評規范反饋意見）。

通信地址：北京市西城區棗林前街70號中環廣場A座1302房間，郵編：100053。

 

附件：1.心梗三項檢測試劑盒技術審評規范（征求意見稿）

   2.醫用手套產品技術審評規范（征求意見稿）

   3.載脂蛋白A1測定試劑（盒）技術審評規范（征求意見稿）

   4.載脂蛋白B測定試劑（盒）技術審評規范（征求意見稿）

   5.中醫脈診類產品技術審評規范（征求意見稿）

  

              北京市食品藥品監督管理局

                2016年1月11日

附件：

北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則（2016年版）

（征求意見稿）

本原則適用于指導北京市第二類體外診斷試劑檢測方法等效性臨床研究，對臨床試驗機構和參比系統的選擇、樣本要求、臨床實驗方案、臨床試驗數據分析等提出了一般性要求。申請人應在完成產品分析性能評估、擬定產品標準后，方可申請該產品的臨床評價。臨床評價開始前，申請人應根據產品特點及使用目的，確定臨床價的項目和方法，制定合理可靠的臨床評價方案。

申請人應根據國家相關法律法規、標準及技術指導原則的要求合理評價產品的安全性和有效性。

一、臨床試驗機構的選擇

臨床評價開始前，申請人應根據申報產品特點選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構應當具有與申報產品相適應的條件及能力。試驗機構的選擇應符合以下要求：

（一）應選擇至少兩家獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可的醫療機構。醫療機構的臨床實驗室（簡稱實驗室）應符合《醫療機構臨床實驗室管理辦法》（衛醫發〔2006〕73號）的要求，并優先考慮經中國合格評定國家認可委員會（CNAS）依據《醫學實驗室質量和能力認可準則》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《檢測和校準實驗室能力認可準則》（CNAS-CL01等同ISO17025）認可的實驗室。

（二）實驗室應有完善的室內質控程序，并應優先選擇連續兩年以上室間質量評價相關專業結果合格的實驗室。整個實驗過程都應處于有效的質量控制下，并有措施保證試驗數據的準確性及可重復性。

（三）實驗室的檢測人員應具有相應資質（項目負責人至少具有相關專業中級或以上技術職稱）。

（四）實驗室應有能力提供臨床評價所需的各類樣本。

（五）臨床試驗必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。

二、參比檢測系統的選擇

以下將申報產品的檢測系統稱為考核系統，所選擇的對照檢測系統稱為參比系統。

（一）實驗室應保證所用檢測系統的完整性和有效性?？己讼到y和對照系統的主要分析性能指標（如準確性、精密度、線性范圍等）應滿足臨床要求。

（二）參比系統的試劑、儀器、校準品均應已取得醫療器械注冊證；考核系統的儀器、校準品應已取得醫療器械注冊證或與考核試劑同步注冊，且進度基本一致。

（三）參比系統應選擇與考核產品方法學原理相同（如同為酶聯免疫反應、同為化學發光免疫反應等）或相似的，其方法學分析性能應優于或近似于考核產品。

（四）對于定量產品，參比試劑的性能技術指標（如線性范圍、精密度等）應與考核試劑近似或更優，兩者的參考區間不宜差別過大；對于定性產品，兩者檢出限/臨界值應基本一致；對于半定量產品，兩者的分段區間應基本一致。

（五）定性產品可選性能更優的半定量或定量產品作為參比試劑（統計數據時應先將定量/半定量測試結果按照其自身說明書中確定的參考區間/臨界值分別劃歸陰性、陽性結果后，再進行兩個試劑測試結果間的等效性分析）。同理，半定量產品可選擇定量產品作為參比試劑。

三、試驗樣本的選擇

（一）應明確臨床樣本要求，考核系統與參比系統所用樣本及其要求應一致。應注明樣本采集、預處理、保存、輸送的要求及條件（如明確采血管種類、抗凝劑要求等）。

注：推薦使用新鮮樣本，如果使用貯存樣本時，應注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響并說明。

應明確樣本納入及排除的準則，對廠家聲稱的可能對檢測結果有明顯干擾作用的樣本，如溶血、脂血或黃疸等樣本盡量避免使用（分析干擾因素時除外）。

（二）應考慮樣本中被測量的分布。樣本量及其分布應符合統計學及具體產品相關指導原則的要求。

定量測試的產品，樣本中待測物濃度原則上應覆蓋考核系統檢測范圍且均勻分布，并應包含醫學決定水平。落在參考區間以外的比例應不低于試驗總量的30%。

定性測試的產品，應該包含一定數量的陽性、陰性和接近臨界值樣本，陽性樣本比例應不低于30%。如果檢測系統同時可給出諸如OD值、S/CO值等量化結果，應一并給出，以驗證其數據分布的合理性。

半定量測試的產品，樣本在各分段區間的試驗例數應盡量均勻，且各分段區間內試驗例數不宜低于30例。

如果陽性樣本數達不到上述要求，應有充分合理的理由，并應由臨床試驗機構出具解釋說明情況。

臨床試驗機構各自的試驗例數不宜低于100例。

（三）關于樣本類型的選擇。

考核試劑和參比試劑的樣本類型應與其各自產品說明書要求一致?？己嗽噭┞暦Q的不同樣本類型（如血液、尿液），應分別進行臨床試驗。

如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，并同時在至少兩家臨床機構共驗證不少于100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。

四、臨床試驗方案

本文主要考慮采用已批準上市產品作為參比系統，評價考核系統和參比系統的等效性。

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學、合理的臨床試驗方案。各臨床試驗機構的方案應一致，且保證在整個臨床試驗過程中被遵循實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由其實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得干涉實驗進程。臨床試驗過程、試驗結果處理及試驗報告應真實、客觀、公正，不受外來因素的干預。

試驗方案中應確定樣本納入/排除標準，任何已經入選的樣本再被排除出臨床試驗都應記錄在案并說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時，應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各試驗單位選用的對照試劑及第三方復核試劑應保持一致，以便進行合理的統計學分析。

五、試驗過程的管理及數據分析

對于定量檢測，可以通過分析檢測結果的相關性及偏倚/偏差進行評價；定性/半定量檢測，可以通過分析檢測結果的一致性進行等效性評價。必要時，臨床試驗研究還應考慮診斷靈敏度、診斷特異性等其他性能的評估。

（一）試驗前的準備     

負責臨床試驗的檢測人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及儀器操作程序等），熟悉評價方案并進行預試驗?？己讼到y和參比系統都應建立適當的質控程序，應保證檢測結果的可靠性。

（二）試驗過程的管理

每天試驗時間應根據被測物在樣本中的穩定性及試驗時間長短決定，其原則為試驗時間不得長于被測物在樣本中的穩定時間。每批樣本盡可能在考核系統及參比系統同時開始檢測，并保證同一樣本在規定時間內完成比對試驗。原則上，每種方法對每個樣本單次測試即可（以下臨床試驗統計計算方法均基于此原則，如果為雙次測定則可參照NLSI EP9-A2）。

推薦進行平行檢測，試驗過程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種方法測試的絕對差值/相對差值超出所有樣本兩種方法測試絕對差值/相對差值的均值的4倍，則被判斷為離群值）。離群值的個數不得超過2.5%（比如，在100個樣本的臨床試驗中，不得出現3個離群值）。若未超限，則刪除離群值后進行分析；如超出此限又找不到合理原因，應重新收集樣本進行分析。

（三）定量產品回歸及偏倚估計的數據分析

對于定量產品，應至少進行以下數據分析——

1．絕對偏倚圖

考核系統與參比系統每個樣本測定值之差與相應兩系統測試均值作散點圖。觀察并分析各點的絕對偏倚分布情況。

2．相對偏倚圖

考核系統與參比系統每個樣本測定值之比值與相應兩系統測試均值作散點圖。觀察并分析各點的相對偏倚分布情況。

3. 回歸分析

考核系統每個樣本測定值與相對應的參比系統測定值作散點圖（以考核系統作Y軸，參比系統作X軸）。

目測數據分布的均勻性，對線性段作相關分析，原則上要求r≥0.975，不滿足時應擴大樣本量再評價，若仍然達不到此要求應有充分合理的解釋，并參照EP9-A2的方法進行相應“分部偏倚法”分析（通常將數據分成三組（低、中、高）進行分析，每組應含大約相同的數據。如果醫學決定水平與兩組分界值接近，可改變分組以避免在偏倚估計中的不連續性）。

計算a值及b值，列出線性回歸方程式。并計算回歸系數及截距的95%可信區間。

Y=a+bX---------------------------------------------------------- (1)

4．醫學決定水平處的預期偏倚及其可信區間

對于任何給定的X值，Y的估計值

------------------------------------------------------- (2)在給定的醫學決定水平Xc處的預期偏倚（Bc）的估計值，按以下公式計算：

------------------------------------------------- (3)Bc的95%可信區間（在Xc處的真正偏倚）按以下公式計算：

--------------- (4）

其中估計值的標準誤的計算公式如下：

 ------------------------------------------- (5)

5.結果判斷與解釋

將醫學決定水平預期偏倚的可信區間與允許誤差的限值相比較（建議參照1/2CLIA’88、1/2室間質評可接受范圍、1/2來源于生物變異的總允許誤差、衛生行業標準等相關要求設定允許誤差），如達到相關標準，判定兩檢測系統等效，如未達到該標準，兩檢測系統不等效，需進一步臨床驗證。

（四）定性及半定量產品的等效性數據分析

1.定性檢測產品

應分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率，以及相應的95%可信區間。以交叉表的形式（如表1）總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表kappa（或卡方）檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。

表1. 配對計數資料統計表

	參比系統 陽性      陰性	合  計
考核     陽性 系統     陰性	a         b       c         d	a+b      c+d
合    計	a+c       b+d	a+b+c+d

對上述資料進行Kappa一致性分析，Kappa系數≥0.75，為高度一致，認為兩系統等效；Kappa系數≥0.4，認為一致，但需進一步進行相關統計學分析；Kappa系數<0.4，則認為兩系統不一致，兩系統不等效。

Kappa系數計算公式如下：

Kappa=(PA－Pe)/ (1－Pe) -------------------------------------- (6)

其中，PA為“實際一致率”，Pe為“理論一致率”。以表1為例，計算方法如下：

PA=(a＋d)/ (a＋b＋c＋d)  ---------------------------------------- (7)

Pe=[(a＋b) (a＋c)＋(c＋d) (b＋d)]/ (a＋b＋c＋d)2      -------------- (8)陽性/陰性符合率及其95%可信區間應滿足臨床要求，如達不到要求則需重新設計臨床方案。

對兩種系統檢測結果明顯不一致的樣本，應采用臨床診斷金標準方法或其他方法進行確認試驗，并結合患者的臨床病情對差異原因進行分析。如果考核系統與參比系統的檢測結果顯示不一致樣本均是位于臨界值附近且例數很少，則對不一致原因作簡要分析，不需進行第三方復核。如果有必要選擇第三方試劑復核，建議先對一定數量的考核試劑和參比試劑檢測結果一致的樣本（包括陽性和陰性結果）進行檢測，以對第三方試劑選擇的合理性進行評估。

2.半定量檢測產品

應分別評價兩個系統各分段區間的一致性，并采用kappa檢驗以及各分段區間試驗數據的符合率進行驗證。Kappa值計算舉例如下：

表2 兩方法測定值一致性分析（1、2……g表示不同區間）

 

3.其他

如果臨床診斷明確（如與臨床診斷金標準進行比對時），則臨床試驗還應關注診斷靈敏度、診斷特異性的相關評價。必要時，應進行ROC曲線分析。

六、臨床報告的撰寫

根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述：

（一）臨床試驗總體設計及方案描述

1.臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗單位選擇、臨床主要試驗人員簡介等基本情況介紹。

2.樣本納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。

3.樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

4.統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。

（二）具體的臨床試驗情況

1.考核系統和參比系統所用試劑（含校準/質控品）的名稱、批號、有效期及所用儀器型號、編號等信息；

2.對各試驗單位的病例數、人群分布情況進行綜合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

3.質量控制、儀器維護、儀器校準和運行情況。

4.試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本保存等。

5. 對于受試者的臨床背景情況（如年齡、性別、確診疾病等）及樣本保存情況應在數據頁中明示。

（三）統計學分析

1.數據預處理、對離群值的處理、試驗過程中是否涉及對方案的修改。

2.數據分析（如相關性、一致性分析等）。

（四） 討論和結論

進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

七、其他

（一）聯檢（或多方法學）產品應將各項目檢測結果分別統計分析。如存在多項指標聯合判定檢驗結果的情形，臨床試驗應涵蓋其產品說明書中列出的各種情形并對聯檢結果與臨床診斷結果的一致性進行分析匯總。

（二）除匯總數據統計分析（臨床試驗總報告）外，各臨床機構應有獨立完整的方案、報告（含數據統計），需要進行補充試驗的，應對各自數據重新進行分析統計并出具補充報告。

八、名詞解釋

1. 線性（linearity）

在給定測量范圍內，給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。

2. 精密度（precision）

在規定條件下，對同一或相似被測對象重復測量得到測量示值或測得量值間的一致程度。測量精密度通常由不精密度的量度以數字表達，如規定測量條件下的變異系數（CV）。

3. 參考區間（reference interval）

來自生物參考人群的數值的特定分布區間。

示例：健康成年男性和女性人群的血清鈉離子濃度值的95％生物參考區間是135 mmol/L到145mmol/L。

4. 臨界值（cut-off value）

作為判斷特定疾病、狀態或被測量存在或不存在的界限的量值。測量結果高于臨界值被認為陽性而低于臨界值被認為陰性。測量結果接近臨界值可被認為是非確定性。

注：臨界值的選擇決定檢驗的診斷特異性和診斷靈敏度。

5. 診斷靈敏度（diagnostic sensitivity） 

體外診斷檢驗程序可以識別與特定疾病或狀態相關的目標標志物存在的能力。診斷靈敏度以百分數表達（數值分數乘以100）。以100×真陽性值數（TP）除以真陽性值數（TP）加上假陰性值數（FN）的和來計算，即100×TP/（TP+FN）。

6. 診斷特異性（diagnostic specificity） 

體外診斷檢驗程序可以識別特定疾病或狀態相關的目標標志物不存在的能力。診斷特異性以百分數表達（數值分數乘以100）。以100×真陰性值數（TN）除以真陰性值數（TN）加上假陽性值數（FP）的和來計算，即100×TN/（TN+FP）。

7. 偏倚（bias）

系統測量誤差的估計值。其反相關于正確度。偏倚的估計是一系列測量值的平均值減去參考量值。

8. 可信區間（confidence interval，CI）

按一定的概率或可信度（1-α）用一個區間來估計總體參數所在的范圍，該范圍通常稱為參數的可信區間或者置信區間，預先給定的概率（1-α）稱為可信度或者置信度，常取95%或99%。

九、參考文獻

[1]《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

[2]《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號） 

[3]《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）

[4]《Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; pproved Guideline—Second Edition》（CLSI EP9-A2）

[5]《In vitro diagnostic medical devices - Information supplied by the manufacturer (labelling) - Terms, definitions and general requirements》（ISO 18113-1:2009）

《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則

（2016年版）》修訂說明

一、修訂的目的和背景

2014年新的《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》均已發布并代替舊版法規，《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則》自2010年發布以來，經過近五年的執行及意見反饋，其中部分內容需要進一步完善，且半定量試劑等相關要求亟待明確，故而本次進行有針對性的局部修訂。本次指導原則主要明確了臨床試驗機構的選擇、對照檢測系統的選擇、試驗樣本的選擇、臨床試驗方案、試驗過程的管理及數據分析、臨床報告的撰寫等相關內容。對于北京市第二類體外診斷試劑生產企業注冊申報前臨床試驗的合理規范實施提出了指導性的意見，也有助于相關審核人員把握基本要求和尺度。

二、修訂依據

本指導原則主要依據《醫療器械監督管理條例》、《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的相關要求。其中統計學相關要求參考了CLSI EP9-A2，在修訂的過程中我們還征求了有關臨床專家及北京主要診斷試劑生產廠家的意見。

三、指導原則中部分修訂內容的說明

本次修訂刪除了原第二部分“檢測前的準備”，將其要求寫入“試驗過程的管理及數據分析”中，增加“參比檢測系統的選擇”、“臨床試驗方案”、“臨床報告的撰寫”、“名詞解釋”四部分內容。明確了半定量產品的相關要求。對于臨床樣本檢測量的分布要求、偏倚圖以及偏倚估計的計算方法做了相應修訂，刪除了配對t檢驗的相關要求。并且明確了實驗數據應體現的內容以及檢測時應遵循的平行原則。其他具體修訂內容詳見附表。

四、指導原則編寫人員

本指導原則的編寫成員由北京市醫療器械注冊技術審評人員、行政審人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則的正確、全面、實用。隨著體外診斷試劑產品的發展，以及相關法規和標準的更新，包括人們認知水平及的提高，如果在指導原則執行過程中有任何問題，請及時向我局反饋。

《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則》修訂內容對照表

序號	原內容	現內容	修改原因
1	原第二部分為“檢測前的準備”。	增加“參比檢測系統的選擇”、 “臨床試驗方案”、“臨床報告的撰寫”、“名詞解釋”四部分內容。將原來“檢測前的準備”內容加到“試驗過程的管理及數據分析”中。	對于參比系統如何選取專門列出一部分進行更加細化的說明。并且對于試驗方案和報告的撰寫單獨進行必要說明。
2	試驗系統（檢測系統）與對照系統	考核系統和參比系統	統一規范表述（參照國家局近年指導原則以及EP9-A2）。
3		明確考核系統的儀器、校準品應已取得醫療器械注冊證或與考核試劑同步注冊；明確參比系統方法學分析性能應優于或近似于考核產品；明確定量/定性/半定量產品選擇參比試劑的基本要求。	此部分內容原來未明示，企業咨詢較多，也經常因為選擇參比試劑不合適而需要重新進行試驗，故而明確提示。
4	應選擇至少兩家省級衛生醫療機構，特殊使用的產品可在市級以上的疾病控制中心、?？漆t院或檢驗檢疫所、戒毒中心等臨床機構進行。	應選擇至少兩家獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可的醫療機構。	按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》修訂。
5	定量測試的產品，盡可能使50%樣本的測定值處于參考區間以外。	定量測試的產品，落在參考區間以外的比例應不低于試驗總量的30%。	降低參考區間外樣本比例。產品不同，陽性樣本獲取難度不同，統一要求50%不合適，與國家局審評中心溝通，他們目前原則上要求30%。
6		定性測試的產品，陽性樣本比例應不低于30%。如果檢測系統同時可給出諸如OD值、S/CO值等量化結果，應一并給出，以驗證其數據分布的合理性。	明確當定性產品可以給出量化結果時應當明示以驗證其樣本濃度分布的合理性，防止避開灰區挑選樣本。
7		半定量測試的產品，樣本在各分段區間的試驗例數應盡量均勻，且各分段區間內試驗例數不宜低于30例。	明確半定量產品數據分布要求。
8		對于臨床試驗機構各自的試驗例數不宜低于100例。	明確各臨床試驗機構試驗例數要求，以防止差別過大。
9		考核試劑和參比試劑的樣本類型應與其各自產品說明書要求一致?？己嗽噭┞暦Q的不同樣本類型（如血液、尿液），應分別進行臨床試驗。 如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求，并同時驗證其中至少100例受試者自身血清、血漿和/或全血樣本測試結果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布與總例數中分布情況應一致。	明確樣本類型的選擇原則，特別是同時聲稱適用血清/血漿/全血樣本的產品如何進行試驗作出相應規定。
10		……各臨床試驗機構的方案應一致，且保證在整個臨床試驗過程中被遵循實施，不可隨意改動……各試驗單位選用的對照試劑及第三方復核試劑應保持一致，以便進行合理的統計學分析。	明確臨床試驗方案的嚴謹性，明示各方方案應一致。
11		……原則上，每種方法對每個樣本單次測試即可（以下臨床試驗統計計算方法均基于此原則，如果為雙次測定則可參照NLSI EP9-A2）。	明示只要求單次測定即可，已征求臨床專家意見，認為200例樣本足夠，沒有必要雙次測定。
12	……可以先用對照系統進行檢測，再用試驗系統進行檢測；亦可反之。	每批樣本盡可能在考核系統及參比系統同時開始檢測，并保證同一樣本在規定時間內完成比對試驗……推薦進行平行檢測。	臨床專家建議盡量兩個檢測系統平行同步檢測，以減少因為樣本放置時間不同帶來的檢測結果影響。
13		試驗過程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種方法測試的絕對差值/相對差值超出所有樣本兩種方法測試絕對差值/相對差值的均值的4倍，則被判斷為離群值）?！粑闯?，則刪除離群值后進行分析……	明確如何判斷離群值并對是否刪除該數據作出規定（舊版未說明）。
14	試驗系統與對照系統每次測定值之差與相應對照系統均值作圖(中心水平線為零)	1．絕對偏倚圖 考核系統與參比系統每次測定值之差與相應兩系統測試均值作散點圖。觀察并分析各點的絕對偏倚分布情況。 2．相對偏倚圖 考核系統與參比系統每次測定值之比值與相應兩系統測試均值作散點圖。觀察并分析各點的相對偏倚分布情況。	增加相對偏倚圖要求以便更直觀全面的觀察偏倚分布情況。絕對偏倚橫軸改用兩系統測試均值是因為EP9-A2中有段描述——“如果比較方法不是參考方法或不能確定，那么第三張圖就是各樣品測定的Y與X的均值之差（Y—X）相對于（Y+X）/2作圖……”
15		……若仍然達不到此要求應有充分合理的解釋，并參照EP9-A2的方法進行相應“分部偏倚法”分析……	對于r<0.975又能給出合理解釋的特殊情況，參照EP9-A2后續方法進行評價。
16		……并計算回歸系數及截距的95%可信區間。	明示回歸系數及截距的95%可信區間，并給出評價方法。
17			參照EP9-A2，對原偏倚評估計算公式作出修訂。
18	2.5 統計學分析 試驗系統與對照系統之間結果作配對t檢驗……	刪除此條	對配對t檢驗不作要求。與國家局審評中心進行過溝通，一般不要求；EP9-A2亦不要求。個別產品也不適用。
19	……臨床試驗還應關注診斷敏感度、診斷特異度、陽性符合率和陰性符合率……	……應分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率，以及相應的95%可信區間。	增加總體符合率以及各符合率相應的95%可信區間。使統計結果分析更趨合理。診斷靈敏度和診斷特異性在與金標準比較時再作要求。
20	Kappa系數>0.8，為高度一致……	Kappa系數≥0.75，為高度一致……	征求臨床及統計學專家，改為0.75。
21		對兩種系統檢測結果明顯不一致的樣本，應采用臨床診斷金標準方法或其他方法進行確認試驗……如果考核系統與參比系統的檢測結果顯示不一致樣本均是位于臨界值附近且例數很少……	對定性檢測結果不一致的情況按照不同比例分別作出要求。
22		半定量檢測產品……應分別評價兩個系統各分段區間的一致性，并采用kappa檢驗以及各分段區間試驗數據的符合率進行驗證……	對于半定量產品的數據分析作出相應規定。
23		如果臨床診斷明確（如與臨床診斷金標準進行比對時），則臨床試驗還應關注診斷靈敏度、診斷特異性的相關評價。必要時，應進行ROC曲線分析。	對于臨床診斷明確的樣本，應關注的相關評價作出要求。
24		……臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述……對于受試者的臨床背景情況（如年齡、性別、確診疾病等）及樣本保存情況應在數據頁中明示……	對于臨床報告的撰寫要求作出明確規定。并明示所提供數據的相關信息。
25		聯檢（或多方法學）產品應將各項目檢測結果分別統計分析。如存在多項指標聯合判定檢驗結果的情形，臨床試驗應涵蓋其產品說明書中列出的各種情形并對聯檢結果與臨床診斷結果的一致性進行分析匯總。	對于聯檢產品的相關要求。
26		除匯總數據統計分析（臨床試驗總報告）外，各臨床機構應有獨立完整的方案、報告（含數據統計），需要進行補充試驗的，應對各自數據重新進行分析統計并出具補充報告。	對于重新補充臨床報告作出相關要求。

【來源】北京市食品藥品監督管理局

【整理】TACRO